Implication de FGFR4 dans la physiopathologie de la fibrose pulmonaire idiopathique - 09/06/21

Au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) les voies de signalisation du développement telles que la voie des Fibroblast Growth Factors (FGF) sont réactivées. Le récepteur FGFR4 a été suggéré comme possible modulateur de la fibrogénèse. L’invalidation de Fgfr4 favoriserait le développement de la fibrose hépatique après exposition au tetrachloride carbone chez la souris. Nous nous sommes intéressés à l’implication de FGFR4 dans la fibrogénèse pulmonaire.

L’expression de FGFR4 a été déterminée dans des extraits de poumons totaux de FPI ou de témoins (Western blot, RT-PCR). Le développement de la fibrose pulmonaire a été évalué dans un modèle murin après injection intra-trachéale unique de bléomycine (40μg) chez des souris Fgfr4 -/- et des souris Wild type (WT) littermates, et après inhibition pharmacologique spécifique de FGFR4 par l’inhibiteur Z chez des souris WT par rapport à un groupe contrôle recevant le solvant seul. L’inhibiteur Z a été administré par gavage selon un modèle préventif de J-1, veille de l’injection de bléomycine, à J14, et selon un modèle thérapeutique de J7 à J14. La morphologie pulmonaire, le contenu pulmonaire en hydroxyproline et l’expression en RT-PCR et Western blot de marqueurs de fibrose (collagène, fibronectine, l’α-actine du muscle lisse) ont été évalués.

L’expression de FGFR4 était diminuée dans des extraits pulmonaires de patients FPI par rapport aux témoins, au niveau protéique et en ARNm. Les souris Fgfr4-/- ne présentaient pas de différence par rapport aux WT concernant le score de fibrose après injection de bléomycine. Le niveau d’expression protéique du collagène était diminué chez les souris Fgfr4-/-, cependant le contenu en hydroyproline n’était pas modifié. Une augmentation de l’α-actine du muscle lisse était observée au niveau protéique, sans différence significative pour la fibronectine. L’inhibition de FGFR4 par l’inhibiteur Z, n’induisait aucune différence phénotypique par rapport aux souris contrôles.

L’expression pulmonaire de FGFR4 était diminuée au cours de la FPI. Cependant, l’invalidation de Fgfr4 et l’inhibition pharmacologique de FGFR4 ne modifiaient pas le développement de la fibrose bléomycine-induite chez la souris. Ces données ne soutiennent pas l’hypothèse d’une implication de FGFR4 dans la physiopathologie de la FPI.